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識別能夠逆轉肝細胞誘導的T細胞功能障礙的Kupffer細胞亞群

2022-03-03 13:44:54

Kupffer細胞(KCs)是在血管、肝臟內存在的豐富的巨噬細胞,以其清除和吞噬功能而聞名。KCs也可以向CD8+T細胞呈遞抗原,并促進耐受性或效應性分化,但對這些不同結果的機制還不甚了解。在此,我們使用乙肝病毒(HBV)感染的小鼠模型,其中HBV特異性的識別肝細胞抗原的新生CD8+T細胞被驅動到免疫功能紊亂的狀態,以確定KCs的一個亞群(稱為KC2),在白細胞介素-2(IL-2)給藥后交叉呈現肝細胞抗原,從而改善T細胞的抗病毒功能。從所有KCs(包括KC2)中去除MHC-I,或選擇性地耗盡KC2,都會損害IL-2逆轉肝內引物誘發的T細胞功能障礙的能力。總之,通過感知IL-2和交叉呈現肝細胞抗原,KC2具有克服肝臟微環境的耐受性的潛力,提示了增強肝臟T細胞免疫的新策略。

在此,我們描述了在外源性給藥IL-2后,肝細胞激發的HBV特異性CD8+T細胞獲得抗病毒和致病效應器功能的機制。這些機制依賴于KCs,特別是迄今為止未被確認的KCs亞群,稱為KC2,它準備好對IL-2作出反應,并交叉呈現循環病毒或肝細胞內的病毒Ags。


一般認為全自動原位雜交儀DC是體內主要的交叉呈遞APC,但對于IL-2對肝內引物T細胞的重振作用來說,DC是可有可無的,這一觀察仍有待探討,但與DC缺乏功能性IL-2受體表達相一致。


考慮到穩態KC對HBV Ags的交叉呈遞是一個低效的過程,不能因肝臟炎癥、肝細胞死亡或給予針對HBsAg的治療性單克隆抗體導致產生循環免疫復合物而增加,這里報告的結果值得注意。我們的數據并不排除IL-2對T細胞的直接作用;但是,它們表明IL-2對肝內引爆的T細胞的體內再激活取決于KC2的存在。據報道,體內IL-2給藥后KCs對肝細胞Ags的交叉呈遞增加的程度是KCs直接感知IL-2的結果還是間接影響,還有待確定。

全自動原位雜交儀設備

在自然HBV感染期間,CD8+T細胞啟動的位置尚不清楚。免疫學教條認為,新生的CD8+T細胞在二級淋巴器官中遇到認知的Ag,專業APC對循環病毒和亞病毒顆粒的交叉誘導促進了其分化為具有肝臟歸巢潛力的效應細胞。然而,沒有直接的實驗證據表明次級淋巴器官是HBV感染的人類或黑猩猩中CD8+T細胞的引爆點,而它們參與的想法得到了以下假設的支持:新生CD8+T細胞的肝內引爆(特別是在Ag負荷高的情況下)應促進這些細胞的功能損傷。基于這些考慮,一般認為肝臟內HBV特異性幼稚CD8+T細胞的激發不能促進病毒清除,而是有助于持續感染的建立。然而,根據本文介紹的結果,我們可以推測,在急性HBV感染期間,肝臟完全有能力維持具有抗病毒活性的HBV特異性效應CD8+T細胞的啟動,只要它發生在增加KC2交叉呈遞的高濃度IL-2的地方。在這種情況下,IL-2的一個假定來源可能是肝內Ag特異性效應CD4+T細胞。支持這一假設的是以下觀察結果,由于在急性感染患者中收集肝臟活檢的局限性,無法在人類中進行測試:(1)黑猩猩在感染前的CD4+T細胞耗竭排除了有效的T細胞引物,導致持續感染,免疫病理變化很小,(2)在HBV感染的黑猩猩肝臟中檢測CD8+T細胞與肝臟檢測CD4+T細胞相吻合。



在進行本研究的同時,我們還使用了高維單細胞測序、質譜儀和流式細胞儀,再加上體內命運圖譜模型,對KC2在穩定狀態下的特性進行了深入研究。這些分析揭示了KC2在調節葡萄糖平衡和氧化應激方面的特殊代謝作用。未來的研究應著眼于確定KC2發育和維持所需的信號,并探索這些細胞在影響肝臟的其他疾病中的潛在作用。


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