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人類結直腸癌中空間組織的多細胞免疫中心

2022-02-25 09:54:03

對癌癥的免疫反應是高度可變的,錯配修復缺陷(MMRd)的腫瘤比錯配修復有效(MMRp)的腫瘤表現出更多的抗腫瘤免疫力。為了了解這些不同反應的規則,我們對28名MMRp和34名MMRd個體的結直腸腫瘤和鄰近正常組織的371,223個細胞進行了轉錄分析。對88個細胞亞群及其204個相關基因表達程序的分析顯示,整個腫瘤有廣泛的轉錄和空間重塑。為了發現相互作用的惡性細胞和免疫細胞的樞紐,我們確定了不同細胞類型的表達程序,這些程序在受影響個體的腫瘤中共同變化,并使用空間分析來定位協調程序。我們發現在與組織損傷相關的腫瘤-管腔界面上有一個吸引骨髓細胞的中心,在腫瘤內有一個富含MMRd的免疫中心,激活的T細胞與惡性細胞和骨髓細胞一起表達吸引T細胞的趨化因子。通過識別相互作用的細胞程序,我們揭示了空間上組織的免疫-惡性細胞網絡的邏輯。

結論


腫瘤是異質性的,但腫瘤內的免疫細胞可塑性較低,表現出的行為也比較有限。在這里,我們確定了反復出現的、空間上有組織的細胞與細胞之間的相互作用,這有助于MMRd和MMRp腫瘤中協調的多細胞免疫反應。


我們的研究表明,T細胞在人類腫瘤內被組織成結構化的細胞鄰域。熱點的形成可能取決于一個正反饋回路,其中T細胞表達的IFNG驅動誘導CXCR3趨化因子(作為ISG反應的一部分),然后吸引更多的T細胞和其他細胞。支持這一概念,研究表明,骨髓細胞中CXCR3趨化因子的表達是小鼠檢查點抑制劑治療后誘導抗腫瘤T細胞反應所必需的。此外,一些研究將CXCR3趨化因子系統與T細胞進入組織聯系起來,包括在黑色素瘤、病毒感染和疫苗接種中招募CD8+T細胞,即使在沒有抗原的情況下,局部給予CXCL9和CXCL10也能招募活化T細胞進入上皮組織。在人類中,一個IFNγ誘導的簽名,與我們在樞紐6的程序中觀察到的基因重疊,與多種人類腫瘤類型中對PD-1阻斷的有利反應相關。此外,一項跨越7種腫瘤類型(包括CRC)的薈萃分析發現,克隆TMB和CXCL9/CXCL13的表達是檢查點抑制劑反應的預測因素。與正反饋環相比,腫瘤中持續存在的ISG樞紐可能會驅動免疫抑制,因為負反饋會上調諸如PD1/PDL1、Lag3/MHC-II、Tim3/LGALS9和IDO1等共同抑制因子。事實上,在B16黑色素瘤小鼠模型中的機理工作表明,IFNγ可以驅動一個多基因抗性程序。正反饋或負反饋在特定的位置或時間是占優勢的,這對確定不同的腫瘤和治療方法很重要。


另一個重要的問題是,這些多細胞免疫形成是否與之前在組織中觀察到的結構相似。TLS經常在腫瘤的侵襲邊緣以下發現,包含生殖中心B細胞,并與高T細胞活性、良好的預后和對免疫療法的有效反應有關。相比之下,樞紐6被發現在腫瘤中心,沒有孕育中心,相對于正常結腸,腫瘤的B細胞被耗盡了。少數研究觀察到不可能是TLS的聚合體。在一項早期的黑色素瘤免疫研究中,IFNγ、T細胞和PD-L1的染色顯示它們在腫瘤中的空間接近。另一個小組觀察到干細胞樣CD8+T細胞與MHC II類+細胞的聚集,這與受影響個體的腎癌進展較少有關。第三項研究表明,對小鼠進行疫苗接種會誘發IFNγ/CXCR3依賴性的T細胞和骨髓細胞表達CXCL10的空間樞紐。這個樞紐在血管周圍形成,有利于循環T細胞進入組織,為T細胞與其他細胞的頻繁相遇提供了一個平臺,以協調免疫反應。


另一個中心是以炎癥CAFs、單核細胞和中性粒細胞之間的炎癥正反饋環為中心,位于管腔表面。結腸腫瘤的管腔表面有一個異常的上皮襯里,腫瘤塊突出到腸腔內,在那里它可能遭受結腸內容物的磨擦性損傷。組織損傷可能導致微生物配體的進入或死亡細胞釋放免疫刺激配體,從而導致炎癥。炎癥反應可能與傷口愈合反應交織在一起,可導致肉芽組織。有趣的是,在小鼠中的一項研究顯示,損傷誘導的白細胞介素-1(IL-1)可以觸發GREM1+間質細胞的RSPO3表達,這表明在炎癥樞紐和我們在人類CRC中觀察到的基質細胞區的轉錄和空間重塑之間可能存在聯系。事實上,我們在管腔表面觀察到擴張的血管,這與以前在CRC的研究一致,這些血管被表達基質金屬蛋白酶(MMPs)的高度炎癥性成纖維細胞所包圍,已知這有助于腫瘤血管生成和組織重塑。炎癥中心還具有Treg程序和T細胞程序,包括IL-17。IL-17已被證明在小鼠模型中促進血管生成和腫瘤擴張,包括通過CAF的激活和招募可支持腫瘤生長的粒細胞。因此,炎癥樞紐的多個特征與抑制抗腫瘤反應和促進腫瘤生長有關。

原位雜交儀價格

我們的熒光原位雜交儀研究提供了一個豐富的細胞狀態、基因程序及其在腫瘤中的轉變的數據集(如在基質細胞中觀察到的深刻變化),這些數據集跨越了一個相對較大的CRC個體隊列。我們根據基因程序的共同變化預測了幾個多細胞樞紐,并隨后對兩個免疫惡性樞紐進行了空間定位,將大量的細胞狀態和程序組織成較少數量的細胞和過程的協調網絡。了解這些中心的分子機制,并研究它們在治療時的時間和空間調節,對推進癌癥治療至關重要。


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